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復旦大學朱棣研究組研發成功新型有效的訂書肽
2019-06-14
科學網

  復旦大學藥學院朱棣研究組基于之前發表在《科學—轉化醫學》的工作,進行了的大規模的化學修飾和篩選的研究工作,獲得了特異性的針對B細胞淋巴瘤蛋白9(BCL9)和貝塔-連環蛋白(β-catenin)的 全烴“訂書肽”類型抑制劑。并發現該“訂書肽”可以強有效的抑制Wnt通路的活性,并且在小鼠腫瘤模型中,展現了良好的抗腫瘤效果。相關研究成果近日在線發表于《科學-進展》。

  結直腸癌是我國腫瘤死亡率居于第四位的癌癥。因此,尋找更多的靶點和更有效的藥物對于提高結直腸癌的整體療效至關重要。

  在結直腸癌中,超過九成的腫瘤存在貝塔-連環蛋白通路的異常激活。同時,貝塔-連環蛋白轉錄信號在腫瘤免疫微環境調控中也扮演重要功能,可以調控多種類型的T細胞在腫瘤中的浸潤和活性。因此,開發有效的貝塔-連環蛋白抑制劑,同時具有抗腫瘤和調控免疫的潛力,具有重大的醫療價值和實踐意義。

  研究人員發現除了具有很好的藥代動力學特性之外,該“訂書肽”在小動物上的毒性非常小,這也是該“訂書肽”相比目前大部分的貝塔-連環蛋白抑制劑的優勢所在。通過仔細對比該“訂書肽”在不同品系小鼠中的抗腫瘤效果,研究人員還發現該“訂書肽”在免疫正常的小鼠中對小鼠結腸癌腫瘤的抑制作用要優于其在裸鼠中的作用。聯用該“訂書肽”和PD-1抑制劑可以協同性的發揮抑制腫瘤生長的效果。在臨床上,他們也發現發生腺瘤性息肉病蛋白突變的結直腸癌中,T調控細胞的含量顯著升高。

  朱棣教授表示,研究結果表明,該“訂書肽”不僅可以直接抑制結直腸癌的生長,還可能在大部分貝塔-連環蛋白轉錄信號過度激活的結直腸癌中對PD-1抑制劑起到增敏的效果。

  據悉,該工作是朱棣與浙江大學馮宇雄研究員合作完成的。

  相關論文信息:https://advances.sciencemag.org/content/5/5/eaau5240

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